Vernole come centro urbano, come insediamento stabile, sembra che abbia origini sin dall'età della pietra e dall'età del bronzo. Ci sono segni più evidenti del periodo bizantino, di quello messapico, del Medioevo, fino al periodo preindustriale.
Nella preistoria ci furono delle popolazioni indigene che si erano stabilite nell'area triangolare dei centri delle attuali Acquarica, Acaya e Pisignano. In questa zona infatti sono stati scoperti megaliti: pietrefitte o menhir; specchie e pagliari o payare. A segnare il passato di Vernole ci sono una serie di antichi manufatti utilizzati anticamente per la trasformazione dei prodotti agricoli: frantoi ipogei per la produzione dell'olio, palmenti per produrre il vino e i molini per macinare cereali.
Al neolitico risalgono alcune grotte site in località San Pietro di Acaya, dell'ordine monastico di San Basilio, con disegni, raffigurazioni e incisioni. Il sito di Vernole era ancora una zona paludosa resa abitabile dalle palafitte; il villaggio cominciò ad assumere un altro aspetto solo in seguito, grazie al contributo culturale magnogreco, e alle influenze orientali in genere. L'età della pietra e del bronzo iniziarono a tramontare per lasciar posto ad una cultura più complessa e composita.
Le popolazioni Messapiche giunsero nel Salento intorno al 1000 a.C.. Popolo civile e laborioso si adoperò perché tutte le sue città fossero protette da cinte murarie. In merito ai messapi l'Università di Lecce conduce ricerche e studi archeologici assiduamente, da citare gli scavi in località Pozzo Seccato presso Acquarica di Lecce.
Il centro di Vernole sembra che sia stata fondata da fuggitivi di Roca in occasione delle devastazioni turche del IX secolo. I primissimi documenti rinvenuti ufficialmente su Vernole propriamente detta sono dell'anno 1115. All'inizio del 1100, con l'arrivo dei Normanni, il vescovo di Lecce e quindi la cattedrale leccese, ebbero in dono metà casale di Vernole da parte del Conte Goffredo; l'altra parte del casale andò alla famiglia Tarantini a cui appartenne fino alla fine del periodo feudale.
La parte di Vernole donata alla della contea di Lecce ebbe lo stesso destino dinastico della città fino all'arrivo degli Aragonesi: la successione fu degli Accardo, che la ebbero in feudo grazie a Tancredi d'Altavilla, poi passò ai Brienne, ai del Balzo, alla casata dei d'Aragona; dopo il 1463 passò ai Tarantini, ai Pagano, ai Saluzzo, ai Saraceno ed infine ai Bernardini.