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Trepuzzi sorge in una zona zona abbondante di ulivi secolari e querce, storicamente si trova in Terra d'Otranto, nella provincia e diocesi di Lecce. Come tutti gli altri nuclei urbani salentini, anche Trepuzzi ha subito le vicende storiche di queste terre: i domini e le occupazioni da parte di Romani, Goti, Greci, Longobardi e Normanni; conquistata e asservita dopo da Svevi, Angioini, dal principato di Taranto, dagli Aragonesi, e dai Turchi che la sottoposero a vere e proprie razzie, ai Francesi, ai Borboni e ai Savoia.
I primi documenti su Trepuzzi risalgono al 1190 quando il re Tancredi divenne conte di Lecce e assegnò tutti i casali del suo contado alla diocesi e al vescovo di Lecce.
Un racconto pagano voleva che in una stazione vicina a Sant'Angelo, ai tempi dei Romani, ci fosse un luogo dedicato al Dio Bacco dove alcuni aristocratici della vicina Lecce si incontravano allo scopo di festeggiare, danzare, per baldorie, e altri tipi di orge. Da qui deriverebbe il nome di "Tripudium" attribuito al luogo.
Nonostante sullo stemma comunale di Trepuzzi siano raffigurati tre pozzi, non è sostenibile la teoria secondo cui il toponimo Trepuzzi deriverebbe da qui. Durante la storia trepuzzina, per un periodo ha prevalso la falsa teoria. L'etimo "Tripudium" è più plausibile, nel Galateo si menziona "triputeanam villulam" dove evidentemente la base è "tri-" e non "tre-" cioè il numero cardinale tres, qualora si fosse fatto riferimento ai pozzi. Il termine "trepuzze" è stato alterato a causa del fatto che davvero c'erano i pozzi in uno dei due nuclei urbani originari. Al luogo del tripudio infatti successivamente si aggregò un altro centro urbano, quello in cui si trovavano i tre pozzi. Per una strana coincidenza, "Tripudium" e "Treputium" si fondono perfettamente nella sintesi del nome di oggi, Trepuzzi appunto.
Trepuzzi crebbe, si ingrandì e assunse una fisionomia definitiva grazie alla scomparsa di Terenzano, e ad una ubicazione ideale lungo la direttrice viaria della litoranea Adriatica. I Normanni invasero la Puglia nel 1072. Ad essi è dovuta la devozione alla Madonna Assunta, oggi la protettrice della città di Trepuzzi.
Il Feudo di Trepuzzi è stato assoggettato ai conti di Conversano, ai Signori Acquaviva D'Aragona. Fu anche sequestrato dal fisco per assenza di ereditieri diretti. In questa occasione il feudo fu affidato al Duca Francesco Carignani e lo stesso successivamente lo acquistò insieme al Subfeudo di Terenzano nell'anno 1753.
