Squinzano, il comune più settentrionale della provincia di Lecce, ebbe presumibilmente origini Romane. Il suo toponimo evidentemente ha una radice romana. Il casale di Quintianum, successivamente chiamato Quinzano e finalmente Squinzano, si ubica nello stesso posto dove il console Tito Quinzio Flaminino eresse la sua abitazione privata: Villa Quintiana; probabilmente durante le guerre con Taranto, nel 190 a.C.
Nel corso del XII secolo d.C. il casale Quintiniano crebbe e si sviluppò. In seguito alla distruzione di Valesio un gran numero di rifugiati provenienti dalla vicina cittadina messapico-romana ripararono a Squinzano.
A partire dal X, XI secolo d.C. la storia di Squinzano coincide in grandi linee con quelle della intera contea di Lecce.
Agli inizi del 1500 nel corso della guerra ispano-francese, da cui la dominazione sul mezzogiorno italiano, uno scontro decisivo si svolse sul monte ancora oggi noto come "della Battaglia", proprio nei pressi di Squinzano.
Con regio decreto nel 1560 Squinzano fu proclamato libero Comune del demanio, ma solo un secolo dopo tale status giuridico fu rivisto e rimesso in discussione per motivi di natura economica. In tale occasione Squinzano tornò ad essere un Comune feudale e il feudo squinzanese venne assegnato al nobile spagnolo Don Giovanni Enriquez.
Nel 1625 l'aristocratico iberico fece costruire l'attuale Convento dei Frati Francescani, esattamente dieci anni dopo l'edificazione della Chiesa Matrice nel centro urbano.
Nel 1627 in seguito all'apparizione della Madonna ad una pia donna squinzanese, una tale Maria Manca, fu portata a termine la costruzione di un'altra chiesa, tuttora esistente e dedicata alla Santissima Annunziata.
A Don Giovanni Enriquez successe il suo primogenito Gabriele Agostino Enriquez, che ottenne il titolo di Principe di Squinzano. Tale titolo, quando gli Enriquez si estinsero, passò ai nobili Filomarino di Cutrofiano.
Nei secoli XVII-XVIII con la eversione del feudalesimo Squinzano fu liberata da ogni tipo di subordinazione ai poteri nobiliari o ecclesiastici e cominciò ad avviarsi verso una fase di ripresa economica e di sviluppo demografico ed urbano.
Nel XIX secolo Squinzano cominciò la lotta contro la dominazione straniera, come accadde in tutta Italia durante il periodo risorgimentale. Quindi l'annessione al Regno d'Italia nel 1860. Da qui in poi la situazione economica di Squinzano migliorò, specie grazie alla realizzazione della stazione ferroviaria negli ultimi decenni del 1800.