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Melpignano fa parte dei nove comuni della Grecìa Salentina, l'area ellenofona della provincia di Lecce, il cui caratteristico idioma, il griko, proviene dalla dominazione bizantina oppure ha più antiche origini magno-greche.
Il paese stesso potrebbe avere origini magno-greche o romane; il fatto che siano stati rinvenuti alcuni Menhir, fa pensare che i primi insediamenti umani del posto risalirebbero all'età del bronzo.
Secondo alcune ipotesi le sue origini risalirebbero al II secolo a.C.: c'è chi ritiene che Melpignano sia stata fondata dalla musa Melpemone; altri sostengono addirittura che Melpignano sia nata in seguito all'arrivo di un drappello di greci del Peloponneso, giunti in quelle zone grazie ad Enotrio Arcade; oppure che a fondarla sia stato il Centurione romano Melpinio.
Dopo i romani Melpignano fu governata dai Greci, che ne influenzarono le usanze, i costumi e l'idioma. Nel 1190, Tancredi d'Altavilla assegnò il feudo di Melpignano a Giampiero Lettere, il primo feudatario di Melpignano. Al Lettere successe, nel 1396, Raimondo Orsini del Balzo, poi gli Aiello Tarantini, i Musco, i Ramirez, i Castriota, gli Acquaviva ed infine i De Luca.
Melpignano ha una particolare importanza nel settore dell'artigianato, dell'agricoltura e in quello della estrazione della pietra leccese.
Nel centro storico di Melpignano si trova la piazza di San Giorgio, che comprende due serie di portici, su due lati della stessa piazza, in passato utilizzati per ospitare il mercato. San Giorgio è il patrono del paese, festeggiato il 23 aprile; al Santo è dedicata anche la chiesetta parrocchiale; compatrona invece è Santa Maria Maddalena, celebrata il 22 luglio.
